方 舸 龔志千 張 憶 劉 健

   摘要l超聲藥物透入療法是用超聲波能量促進藥物經(jīng)皮穿透(或吸收)的方法，超聲藥物透入療法具有超聲波治療和藥物治療的雙重功效。超聲藥物透入療法操作簡便，傳遞的可持續(xù)性良好，無痛無刺激。其所應用的藥物來源廣，不限于水溶性及電解物質(zhì)，不限于小分子的藥物，且藥物濃度不受離解度限制 超聲藥物透入療法具有用量少、療效高、避免全身毒副作用等特點，是一種全新的用藥方法和理念。 

【關(guān)鍵詞】超聲藥物透入療法；低頻超聲經(jīng)皮藥物導入方法；空化作用；透皮給藥系統(tǒng)

【中圖分類號】R197．39 【文獻標識碼】B 【文章編號】11006— 1959(2010)06—0036一Ol

  　我院作為中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)院，肩負著傳承和發(fā)揚中醫(yī)藥事業(yè)的艱巨任務。經(jīng)皮膚用藥治療疾病在我國有悠久的歷史，公元前二世紀，我國醫(yī)學典籍《靈樞．經(jīng)脈篇》曾有“馬膏”的記載。東漢時期的《傷寒論》中記述了“外敷，藥浴”等多種內(nèi)病外治之法，而且列舉了各種貼敷方。近年來，經(jīng)皮給藥已經(jīng)突破了傳統(tǒng)內(nèi)容，結(jié)合了一些現(xiàn)代物理技術(shù)，而超聲藥物 透人療法是其中的一朵奇葩 我院在腎科、婦科、兒科、推拿科、男科等門診科室開展了相關(guān)的治療和研究，并取得了一定的成果，再次證實了該療法的地位和作用。

 　 1藥物傳輸系統(tǒng)

  　藥物傳輸系統(tǒng) (DrugDeliverySystems，DDS)系指人們在防治疾病的過程中所采用的各種治療藥物的不同給藥形式，在 6O年代以前的藥劑學中稱為劑型。如注射劑、片劑、膠囊劑、貼片、氣霧劑等。隨著科學的 進步，劑型的發(fā)展已遠遠超越其原有的內(nèi)涵，出現(xiàn)了口服緩控釋給藥系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)、透皮給藥系統(tǒng)、鼻腔給藥系統(tǒng)和肺部給藥系統(tǒng)。l瞄床醫(yī)生一直在探索如何減少藥物副作用，在病變局部又能夠發(fā)揮作用的給藥方式 而局部用藥是一種比較安全而有效的途徑，既可能在病變局部維持一定的藥物濃度，又能夠明顯降低藥物對全身的影響。

 　 2透皮給藥系統(tǒng)

 　 近年來，經(jīng)皮給藥已經(jīng)突破了傳統(tǒng)內(nèi)容，結(jié)合了一些現(xiàn)代物理技術(shù)，實現(xiàn)了激光照射，離子導入，超聲波透人等療法，在治療各類疾病中發(fā)揮了令人注且的作用 以下一些重要成果可以窺視其發(fā)展歷程。 1900年證實離子導入可增強經(jīng)皮轉(zhuǎn)運。 1924年 Rein；皮膚最外層的角質(zhì)層到真皮層構(gòu)成了經(jīng)皮轉(zhuǎn)運的主要屏障。 1964年 Blank校正了 Rein的說法，指出一旦除去角質(zhì)層，水分從皮膚流失的速率顯著增加。1975年Michaels等證明，盡管皮膚有強大的屏障性質(zhì)，但藥物在角質(zhì)層中仍然有顯著的通透性。199l—l995年證實低頻超聲波更能有效的增強藥物 經(jīng)皮轉(zhuǎn)運。1998年證實光聲能增強藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運。2003年證實熱致孔能增強經(jīng)皮轉(zhuǎn)運。超聲波法由于在增強藥物的傳遞能力，傳遞的可持續(xù)性良好，無痛無刺激的特點，近十年來翻開了新的篇章。

 　 3超聲藥物透入

 　 超聲透入法即超聲波法，是用超聲波能量促進藥物經(jīng)皮穿透 (或吸收)的方法。有關(guān)超聲透入法的首次報道可以追溯到 20世紀 30年代。 但應用臨床治療劑量的超聲波 (頻率 1～ 3MHz，強度 0～ 2W／cm0)促透 效果并不是十分理想。與此相對的是，應用低頻超聲波 (頻率 20kHz)能 夠顯著提高藥物的透皮吸收，其效率比臨床高頻超聲波高得多，因此，近 年來低頻超聲波導人法備受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，低頻超聲的促透作用存在一個能量域值，即能夠引起超聲促透作用的最低超聲強度，只有超聲能 量高于這個域值，才有超聲促透的效果，而且超聲頻率越低，這個域值就越小，在相對較低的超聲能量下就能夠經(jīng)皮給藥。如 19．6K超聲的超聲強度域值為 0．1W／cm ，而 93．4K超聲的則為 1．94W／cm ，之間有很大的差別 而在超過能量域值的相同超聲能量作用下，19．6K的超聲促滲 作用最強。同時，低頻超聲波的強度和皮膚暴露時間與經(jīng)皮藥物滲透量 成線性關(guān)系，即超聲時問和能量越大，藥物的滲透性就越大，經(jīng)皮給藥就 越好。

 　 1995年出現(xiàn)了低頻超聲經(jīng)皮藥物導入方法，開創(chuàng)了強力透皮給藥的新階段。它采用頻率為 2OKHz、功率小于 2．5W／cm 、脈沖式的超聲 波，主要利用了超聲波的空化作用，聲波微流的對流轉(zhuǎn)運作用和輻射壓 作用來導入藥物。通過這些作用可以使皮膚、組織膜形成和擴大已形成 孔道，使其通透性增加，同時可使藥物粒子獲得定向轉(zhuǎn)運的動能，使藥物 分子和粒子沿著聲波傳播方向運動。

 　 3．1低頻超聲透皮給藥機制：低頻超聲對組織生物效應的機制包括：熱效應、空化作用、聲流作用、衰減。通過一系列的實驗證明，當?shù)皖l 超聲用于透皮給藥時，空化作用是最主要的機制。

 　 ①空化作用的原理：空化作用分為穩(wěn)態(tài)空化和瞬時空化。穩(wěn)態(tài)空化是指空泡的周期性膨脹和振動，而瞬時空化是指空泡的膨脹和破裂?？栈瘹馀萜屏旬a(chǎn)生的沖擊波有助于角質(zhì)層脂質(zhì)排列的元序化，而空化氣泡的振動能使大量的水穿透進入無序化的脂質(zhì)區(qū)域形成水性通道，藥物通過這些通道的擴散要比正常脂質(zhì)通道快得多。因此，超聲波導入法比被 動擴散滲透效率高。②空化作用發(fā)生的位置：大多數(shù)人都認為空化作用 主要發(fā)生在角化細胞脂質(zhì)雙分子層。但也有人認為在低頻超聲處理過 程中，空化作用主要發(fā)生在耦合劑 (超聲換能器和皮膚之間的液體 )中。 空泡的最大半徑由超聲頻率和聲壓幅度決定，在低頻超聲處理條件下(超聲頻率為 2O～lOOkHz，聲壓幅度 1× i05~214×10SPa)，估計最大空泡為 10b 100~m 因為皮膚角質(zhì)層的厚度大約為 l5 m，比空泡尺寸小，所以在低頻超聲處理過程中空化作用不太可能發(fā)生在角質(zhì)層中。還有人認為空化作用不太可能改變角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)，原因是角質(zhì)層細胞沒有足夠的空間形成瞬間空腔。細胞間通道寬度僅 0101～ 0103~m，相反汗腺的直徑有 5 m，故當汗腺管 El被軟膏或膠封住時，汗腺管中充滿著液體， 藥物在超聲波的作用下可通過汗腺從汗腺壁上直接進入毛細血管網(wǎng)，而不再向下擴散進入真皮層。因此空化作用的機制目前尚未定論，還有待 于進一步研究。

 　 3．2低頻超聲對藥物透皮增強作用的研究：低頻超聲透皮給藥已被人們用于離體實驗和動物活體實驗 到目前為止，無論是小分子透皮 傳輸還是大分子透皮傳輸都有很多成功的例子。①對小分子藥物的透皮滲透作用：實驗證明，在同樣的能量下以不同的方式給予低頻超聲均 可顯著地影響藥物在透皮時的滲透性和皮膚上的殘留藥物量。實驗還發(fā)現(xiàn)間斷性給予低頻超聲比連續(xù)性給予更能提高皮膚的滲透性。但是針對不同的藥物，兩種超聲給予方式對其促滲效果是不同的。例如，脈 沖式低頻超聲波對芬太尼的促滲效果更好，而對于咖啡堿連續(xù)或脈沖式 的效果相當。②對大分子藥物的透皮增強作用：早在 1992年就已報道 在動物實驗中采用超聲波促滲成功地導入胰島素。后來，新的研究結(jié)果表明，即使經(jīng)過 24h的低頻超聲，胰島素也不會被破壞。③超聲藥物透 人中藥的研究：2O世紀 90年代，我國學者進行了超聲藥物透人中藥的動 物實驗研究?！盗袊鴥?nèi)相關(guān)研究認為，超聲波的作用使堅硬的結(jié)締組 織延長，變軟，并提高半透膜的滲透性，使藥物進入細胞內(nèi)發(fā)揮作用。

　  3．3超聲對皮膚及皮下組織的其他作用研究：①超聲停止后表皮屏障功能的恢復：相關(guān)研究表明低頻超聲波不會導致皮膚屏障功能的長時間改變，至于超聲導人與皮膚安全性的相關(guān)性還須進一步研究。②超 聲對活性皮膚和皮下組織的影響：低頻超聲導入對皮膚的安全性是在試 驗前必須考慮的一個很重要的問題。低頻超聲波的毒理學分析認為，低頻超聲波在低強度下促進局部轉(zhuǎn)運藥物較安全，而高頻超聲波能引起顯著地熱效應，許多研究報道患者對低頻超聲渡有耐受性。然而，必須認識到超聲波也像其他所有的能量源一樣，很可能在某一范圍內(nèi)可安全應用的參數(shù)窗 因此，在超聲波導入研究中必須仔細地選擇參數(shù)。③超聲暴露下皮膚的免疫反應：雖然目前未見超聲導致皮膚免疫反應的報道，但這仍是一個須重視的問題，特別是在超聲導入一些蛋白質(zhì)大分子藥物時，由于改變了給藥方式 (由注射改為經(jīng)皮給藥 )有可能影響肌體對這些 蛋白的免疫反應，還須進一步研究。

 　 4結(jié)語

  　超聲藥物透人療法不僅具有超聲波的治療作用，而且通過超聲波， 將藥物透人體內(nèi)，并具有藥物的作用，兩種因素同時作用于體內(nèi)，有利于 提高治療效果。超聲藥物透入療法操作簡便，應用的藥物來源廣，不限于水溶性及電解物質(zhì)，不僅小分子的藥物可以進行超聲透人，而且某些 大分子及成分復雜的藥物，例如中藥，也可以用于超聲透入。另外，進行 超聲透入的藥物，藥物濃度不受離解度限制，藥物一般不致被電解產(chǎn)物 或超聲作用所破壞也是超聲藥物透入法的特點。

  　超聲藥物透入療法具有用量少、療效高、避免全身毒副作用、使用方 便安全等特點，是一種全新的用藥方法和理念。

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作者單位：210029江蘇省中醫(yī)院設備處